【通用称号】马立巴韦片巨臀 twitter

【商品称号】抑泰之

【英文称号】Maribavir Tablets

【汉语拼音】Malibawei Pian

【成份】本品活性成份为马立巴韦。

化学称号：5,6-二氯-N-（1-甲基乙基）-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑-2-胺

化学结构式：

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分子式：C15H19Cl2N3O4

分子量：376.23

辅料：微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、欧巴代 II 蓝色。

【性状】本品为蓝色卵形凸面薄膜衣片，一面凹刻“SHP”字样，另一面凹刻“620”字样，除去包衣后显白色。

【稳健症】本品用于诊疗造血干细胞移植或实体器官移植后巨细胞病毒(CMV)感染和/或疾病，且对一种或多种既往诊疗（更昔洛韦、缬更昔洛韦、西多福韦或膦甲酸钠）难治（伴或不伴基因型耐药）的成东谈主患者。

【规格】0.2g

【用法用量】保举剂量

成东谈主患者的保举剂量为每次 0.4g（2 片 0.2 g 片剂），逐日两次；保举给药 8周，具体诊疗捏续时代需要根据每例患者的临床特征进行个体化制定。

用法

口服给药，空心或餐后服用。本品不错整片省略压碎后口服，也可压碎后通过鼻胃管省略口胃管给药。

与细胞色素 P450 3A（CYP3A）教导剂合用时的剂量调整

要是本品与卡马西平合用，将本品的剂量增多至 0.8g，逐日两次（参见【药物相互作用】）。

要是本品与苯妥英钠或苯巴比妥合用，将本品的剂量增多至 1.2g，逐日两次（参见【药物相互作用】）。

由于可能缩小马立巴韦的疗效，不保举本品与强效细胞色素 P450 3A（CYP3A）教导剂利福平、利福布汀或圣约翰草磨灭用药（参见【药物相互作用】）。

药物漏服

应奉告患者，要是漏服一剂本品，况兼在接下来 3 小时内就要服用下一剂，则应跳过漏服的剂量，连续按照旧例时代表服药。患者不应将下次剂量加倍或服用普及处方的剂量。

特殊东谈主群

肾功能损害

轻度、中度或重度肾功能损害患者无需调整本品的剂量。尚未在最后期肾脏疾病（ESRD）患者（包括透析患者）中商讨本品给药。由于马立巴韦与血浆卵白联结率较高，预期透析患者无需调整剂量（参见【临床药理】）。

肝功能损害

轻度（Child-Pugh A 级）或中度肝功能损害（Child-Pugh B 级）患者无需调整本品的剂量。尚未在重度肝功能损害（Child-Pugh C 级）患者中商讨本品给药。尚不理解重度肝功能损害患者中马立巴韦的透露量是否会显赫增多。因此，忽视重度肝功能损害患者慎用本品（参见【临床药理】）。

【不良反应】安全性特征回首

由于临床测验是在多种不同的条款下进行的，因此一种药物在临床测验中不雅察到的不良反应发生率不成平直与另一种药物的临床测验中的不良反应发生率进行比较，可能也无法反应在临床实行中不雅察到的试验发生率。一项Ⅲ期、多中心、飞快、洞开标签、阳性药物对照测验评价了马立巴韦片的安全性（商讨 303），其中352例被会诊为 CMV 感染/疾病且使用更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸钠或西多福韦难治（伴或不伴基因型耐药）的成东谈主移植受者被飞快分组，接受马立巴韦片（N=234）或商讨者分拨的诊疗（IAT）（包括商讨者赐与的更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸钠或西多福韦单药诊疗或双药调惩罚疗）（N=116）长达 8 周。马立巴韦片和 IAT 的平均诊疗捏续时代（SD）隔离为 48.6（±13.82）和 31.2（±16.91）天，马立巴韦片的最长透露时代为 60 天。

常见不良事件

表 1 概述了普及 10%的接受马立巴韦片的受试者发生的常见不良事件。

表 1：商讨 303 中马立巴韦片组＞10%的受试者报告的不良事件（扫数品级）

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aIAT（商讨者分拨的诊疗）包括商讨者赐与的更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸钠或西多福韦单药诊疗或双药调惩罚疗

b 味觉特别包括以下报告的首选术语：味觉丧失、味觉倒错、味觉减退和味觉防碍

在两个诊疗组中发生严重不良事件的受试者比例通常（马立巴韦片组为38%[90/234]，IAT 组为 37%[43/116]）。两个诊疗组中最常见的严重不良事件均为系统器官分类（SOC）中的感染和侵染类疾病（马立巴韦片组为 23%[53/234]，IAT 组为 15%[17/116]），其中最常见的不良事件是 CMV 感染和疾病。

与商讨指定诊疗联系的诊疗中出现的严重不良事件（SAEs）在马立巴韦组和IAT 组的发生率隔离为 5.1%[12/234]和 14.7% [17/116]。

导致停药的不良事件

因不良事件而停用商讨药物的受试者在马立巴韦片组和 IAT 组隔离为13%[31/234]和 32%[37/116]。IAT 组中最常报告的导致商讨药物停药的原因为中性粒细胞减少（9%，11/116）和急性肾挫伤（5%，6/116），马立巴韦片组中为味觉防碍、泻肚、恶心和基础疾病复发（发生率均为 1%）。

不良反应汇总

基于外洋医学科学组织理事会 (CIOMS) 指南，以下惯例用于对药物不良反应 (ADR) 的频率进行分类：非经常见 (≥ 1/10); 常见 (≥ 1/100 to < 1/10); 不常见 (≥ 1/1,000 to < 1/100); 荒僻 (≥ 1/10,000 to < 1/1,000); 相配荒僻 (< 1/10,000)。

表 2：马立巴韦片联系的不良反应

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a免疫遏抑剂水平升高包括以下术语：免疫遏抑剂水平升高和药物水平升高。

b味觉特别包括以下术语：味觉丧失、味觉倒错、味觉减退和味觉防碍。

采用不良反应的刻画

味觉特别

在接受马立巴韦片诊疗的受试者中，46%发生了味觉特别。这些事件很少导致马立巴韦片停药（1%），关于 37%的受试者，这些事件在诊疗技术缓解（中位捏续时代 43 天；限度 7-59 天）。关于停药后仍存在味觉特别的受试者，89%的受试者可缓解。在停药后症状缓解的受试者中，罢手诊疗后症状捏续的中位时代为6 天（限度：2-85 天）。

血浆免疫遏抑剂水平升高

在接受本品诊疗的患者中，9%的患者发生免疫遏抑剂水平升高（包括首选术语免疫遏抑剂水平升高和药物水平升高）。本品有可能增多手脚 CYP3A 和/或P-gp 底物且诊疗限度较窄的免疫遏抑剂（包括他克莫司、环孢素、西罗莫司和依维莫司）的药物浓度（参见【细隐衷项】、【药物相互作用】和【临床药理】）。

实验室查验特别

商讨 303 中难治性（伴或不伴基因型耐药）CMV 感染受试者报告的采用的实验室查验特别见表 3。

表 3：商讨 303 中报告采用的实验室查验特别

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【禁忌】本品禁用于对马立巴韦或本品中任何非活性要素过敏的患者。

【细隐衷项】与更昔洛韦和缬更昔洛韦磨灭用药时抗病毒活性缩小的风险

本品可能通过遏抑东谈主CMV pUL97激酶来拮抗更昔洛韦和缬更昔洛韦的抗病毒活性，该激酶是更昔洛韦和缬更昔洛韦激活/磷酸化所必需的。不保举本品与更昔洛韦或缬更昔洛韦磨灭用药（参见【药物相互作用】和【药理毒理】）。

诊疗技术病毒学失败和诊疗后病毒学复发

在本品诊疗技术和诊疗后，可能发生由于耐药导致的病毒学失败。诊疗之后的病毒学复发普通发生在诊疗中止后 4-8 周内。一些马立巴韦 pUL97 耐药联系置换导致更昔洛韦和缬更昔洛韦交叉耐药。需监测 CMV DNA 水平，要是患者对诊疗无大意或复发，进行马立巴韦耐药查验（参见【药理毒理】和【临床商讨】）。

药物相互作用导致不良反应或病毒学大意丧失的风险

本品与某些药物磨灭使用可能导致潜在的显赫的药物相互作用，其中一些可能导致本品的诊疗后果缩小或磨灭药物的不良反应（参见【药物相互作用】）。

参见表 4，了解老套或科罚这些可能或已知的显赫药物相互作用的身手，包括给药剂量忽视。在本品诊疗前和诊疗技术商量潜在的药物相互作用的可能性；在本品诊疗技术审查磨灭用药并监测不良反应。马立巴韦主要通过 CYP3A4 代谢。预期 CYP3A4 强效教导剂药物可缩小马立巴韦的血浆浓度，并可能导致病毒学大意缩小；因此，除以下采用的抗惊厥药外(参见表 4)，不忽视本品与这些药物磨灭用药（参见【用法用量】和【药物相互作用】）。

与免疫遏抑剂联用

本品有可能增多手脚 CYP3A4 和/或 P-糖卵白（P-gp）底物的免疫遏抑剂的药物浓度，免疫遏抑剂的最小浓度变化可能导致严重不良事件（包括他克莫司、环孢霉素、西罗莫司和依维莫司）。在本品诊疗技术常常监测免疫遏抑药物水平，尤其是在本品诊疗运转后和停药后，并根据需要调整免疫遏抑剂的剂量（参见【药物相互作用】）。

CMV 核心神经系统（CNS）感染患者

尚未在 CMV CNS 感染患者中商讨本品。根据非临床数据，瞻望本品不会穿透东谈主的血脑障蔽（参见【药理毒理】）。因此，预期本品不成有用诊疗 CMV CNS感染（如脑膜脑炎）。

【妊妇及哺乳期妇女用药】妊娠

当今尚无充分的东谈主体数据来笃定本品是否对妊娠结局变成风险。动物商讨炫耀具有生殖毒性（参见【药理毒理】）。不忽视将本品用于妊娠以及未给与避孕要领的有生养才调的女性。关于本品的适用东谈主群而言，尚不解确其发生紧要降生短处和流产的配景风险。

哺乳

尚不理解马立巴韦或其代谢物是否存在于东谈主或动物乳汁中，是否影响乳汁分泌或对哺乳婴儿产生影响。应详尽商量母乳喂养对婴儿发育和健康的益处，母亲对本品的临床需求、以及对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。

【儿童用药】尚未笃定本品在 18 岁以下患者中的安全性和有用性。

【老年用药】根据群体药代能源学分析拆除（参见【临床药理】）以及临床商讨的安全性和有用性数据，65 岁以上患者无需调整剂量。在临床商讨商讨 303 中，54 例 65岁及以上患者接受了本品诊疗。老年患者（≥65 岁）和年青患者（＜65 岁）的安全性、有用性和药代能源学一致。

【药物相互作用】与更昔洛韦或缬更昔洛韦磨灭用药时抗病毒活性缩小

不忽视将本品与缬更昔洛韦/更昔洛韦（vGCV/GCV）磨灭用药。本品可能通过遏抑东谈主 CMV pUL97 激酶来拮抗更昔洛韦和缬更昔洛韦的抗病毒活性，而该激酶是更昔洛韦和缬更昔洛韦激活/磷酸化所必需的（参见【细隐衷项】和【药理毒理】）。

其他药物对马立巴韦的影响

马立巴韦是 CYP3A4 的底物。除采用的抗惊厥药外（参见表 4），不忽视本品与 CYP3A4 强效教导剂磨灭用药（参见【用法用量】和【药物相互作用】）。

马立巴韦对其他药物的影响

马立巴韦是 CYP3A4 的弱遏抑剂，亦然 P-gp 和乳腺癌耐药卵白（BCRP）的遏抑剂。本品与 CYP3A、P-gp 和 BCRP 的敏锐底物类药物磨灭用药可能导致这些底物的血浆浓度出现存临床意思的升高（见表 4）。基于临床药物相互作用商讨或预期相互作用（基于预期的相互作用进程和引起严重不良事件或疗效缩小的可能性），表 4 提供了已笃定或潜在有临床意思的药物相互作用列表（参见【细隐衷项】）。

表 4：已笃定的和其他潜在的具有临床意思的药物相互作用 a

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↓=缩小，↑=升高

a该表并不包括扫数情况。

b 本品与磨灭用药之间的相互作用已在临床商讨中评价，参见【临床药理】

c参见相应的处方信息。

不会与本品发生具有临床意思的相互作用的药物

在本品和酮康唑、抗酸药、咖啡因、S-华法林、伏立康唑、右好意思沙芬或咪达唑仑的临床药物相互作用商讨中，未不雅察到具有临床意思的相互作用。

【药物示寂和依赖】莫得把柄炫耀使用本品存在药物示寂或依赖。

【药物过量】在商讨303中，1例接受本品诊疗的受试者在第13天不测过量服用1次非凡剂量（逐日总剂量 1200mg）。未报告不良反应。

在商讨 202 中，患者接受高达 1200mg 逐日两次诊疗最长达 24 周。较高剂量和较长捏续时代用药的安全性特征与 400mg 逐日两次十分。然则，最高剂量与免疫遏抑剂水平升高的发生率更高联系。

尚无已知的针对本品的殊效解毒剂。在药物过量的情况下，忽视监测患者的不良反应，并给与稳健的对症诊疗。由于本品的血浆卵白联结率较高，因此，透析不太可能显赫缩小本品的血浆浓度。

【临床药理】药效用源学

透露-效应

在评价本品 400mg 逐日两次给药以及 2 倍和 3 倍保举剂量逐日两次给药的剂量限度探索商讨中，未不雅察到透露量与病毒载量或血浆 CMV DNA 不可定量概率的量效关系。在评价马立巴韦片 400mg 逐日两次剂量的Ⅲ期商讨 303 中，第 8 周时马立巴韦透露量增多与说明血浆 CMV DNA < LLOQ（定量下限）的概率增多无联系性。

腹黑电生理学

在 3 倍保举剂量（约为保举剂量给药后不雅察到的峰浓度的 2 倍）下，本品未使 QT 间期延长至有临床意思的进程。

药代能源学

本品的药理活性源于母体药物。口服给药后，50-1600mg 单次给药（保举剂量的 0.125-4 倍）和高达 2400mg/天的剂量屡次给药（保举日剂量的 3 倍）后，血浆马立巴韦透露量（Cmax 和 AUC）简短与剂量成比例增多。马立巴韦 PK 与时代无关。逐日两次给药后，在 2 天内达到稳态，Cmax 和 AUC 的平均积蓄比限度为 1.37-1.47。

本品给药后马立巴韦的药代能源学特质见表 5。屡次给药的药代能源学参数见表 6。

表 5：马立巴韦的药代能源学特质

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a与空心比较，中度脂肪餐后口服给药时，马立巴韦的 AUC0-∞和 Cmax（几何均值比[90%CI]）隔离为 0.864[0.804，0.929]和 0.722[0.656，0.793]）。

b 体外商讨标明，马立巴韦生物调遣为无活性的轮回主要代谢物：VP 44469（N-脱烷基化代谢物），代谢比为 0.15-0.20

c质地均衡剂量商讨：单次赐与含 200 nCi 总辐照性的[14 C] 马立巴韦口服溶液 0.4g。

表 6：马立巴韦屡次给药的药代能源学参数

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CV=变异所有；Cmax=峰浓度；AUC0-tau=给药拆开内的时代-浓度弧线底下积；Ctau=给药拆开收场时的浓度。

a 基于马立巴韦群体药代能源学模子过后规画值的药代能源学参数值，CMV 移植患者接受400mg 马立巴韦片，逐日两次，空心或随餐服用。

b tau 为马立巴韦给药拆开：12 小时

特殊东谈主群

基于年纪（18-79 岁）、性别、东谈主种（白东谈主、黑东谈主、亚裔或其他）、种族（西班牙裔/拉丁裔或非西班牙裔/拉丁裔）、体重（36-141 kg），马立巴韦的药代能源学无临床显赫性各异。

肾功能挫伤

轻度、中度或重度肾损害患者无需调整本品的剂量。尚未在最后期肾病（ESRD）患者（包括透析患者）中商讨本品给药。

肝功能损害

轻度（Child-Pugh A 级）或中度（Child-Pugh B 级）肝损害患者无需调整本品的剂量。尚未在重度肝损害患者中商讨本品给药。

药物相互作用体外商讨

基于体外商讨，马立巴韦不流程 CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A5、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A10 或 UGT2B15 代谢。马立巴韦不被有机阴离子转运多肽（OATP）lBl、OATP1B3 或胆盐输出泵（BSEP）转运。

在临床联系浓度下，本品与以下代谢酶或转运体的底物磨灭用药时，预期不会发生具有临床意思的相互作用：CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP2D6、CYP3A4；尿苷二磷酸葡萄糖醛酸改变酶（UGT）lAl、UGH1A4、UGT1A6、UGT1A9、UGT2B7；P-gp；BSEP；多药及毒素外排转运卵白（MATE）1/2K；有机阴离子转运卵白（OAT）1 和 OAT3；有机阳离子转运卵白（OCT）l 和 OCT2；OATP1B1 和 OATP1B3。在一项临床药物相互作用鸡尾酒商讨中，与马立巴韦磨灭用药对 CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A4 的底物无影响。

对可能与本品磨灭用药的其他药物进行了药物相互作用商讨。其他药物磨灭用药对马立巴韦药代能源学的影响回首见表 7，马立巴韦对磨灭用药的药代能源学的影响回首见表 8。

基于已知的和其他可能显赫的与本品的药物间相互作用而给出的剂量忽视见表 4。

表 7：与其他药物磨灭用药时马立巴韦片的药代能源学变化

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a 基于 10 项测验（各 20 例受试者）的生理药代能源学模子拆除。马立巴韦给药有狡计和几何均值比（第 5 百分位数，95 出百分位数）对应于剂量调整后的马立巴韦加教导剂 vs 0.4g 逐日两次不加教导剂。

b 含 800mg 氢氧化钠和 800mg 氢氧化镁。

c tau 为马立巴韦给药拆开：12 小时

表 8：药物相互作用：与 0.4g 逐日两次马立巴韦片磨灭用药时，磨灭使用药物的药代能源学变化

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药物遗传学

尽管在雄性动物中不雅察到精子直线速率缩小（马立巴韦透露量低于 RHD 时在东谈主体中不雅察到的透露量），但在一项大鼠经口赐与高达 400mg/kg/天马立巴韦的生养力和胚胎-胎仔调处商讨中，未不雅察到对雄性或雌性动物生养力的影响。（参见【药理毒理】）。

【临床测验】对更昔洛韦、缬更昔洛韦、西多福韦或膦甲酸钠难治（伴或不伴基因型耐药）的成东谈主移植后 CMV 感染/疾病的诊疗

在一项Ⅲ期、多中心、飞快、洞开标签、阳性药物对照的优效性测验（NCT02931539，商讨 303）中评价了在 352 例使用更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸钠或西多福韦难治的 CMV 感染（包括有或莫得已说明的对 1 种或多种商讨者分拨的诊疗（IAT）耐药）的造血干细胞移植（HSCT）或实体器官移植（SOT）患者中，评估与 IAT（更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸钠或西多福韦）比较，本品的疗效和安全性。并将患有累及核心神经系统（包括视网膜）的 CMV 疾病的受试者从商讨中排斥。

受试者按移植类型（HSCT 或 SOT）和筛选 CMV DNA 水瓜分层，然后以2:1 的比例飞快接受本品 400mg 逐日两次或商讨者赐与的 IAT，最长 8 周。诊疗期完成后，受试者参预为期 12 周的随访期。

测验受试者的平均年纪为 53 岁，大重大受试者为男性（61%）、白东谈主（76%）和非西班牙裔或拉丁裔（83%），两个诊疗组的漫步通常。IAT 组中最常用的诊疗是膦甲酸钠，有 47 例（41%）受试者使用，其次是更昔洛韦或缬更昔洛韦，各有28 例（24%）受试者使用。6 例受试者接受西多福韦给药，4 例受试者接受膦甲酸钠和缬更昔洛韦磨灭用药，3 例受试者接受膦甲酸钠和更昔洛韦磨灭用药。基线疾病特征汇总见下表 9。

表 9：商讨 303 的基线疾病特征汇总

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CMV=巨细胞病毒，DNA=脱氧核糖核酸，HSCT=造血干细胞移植，IAT=商讨者分拨的抗CMV 诊疗，N=患者例数，SOT=实体器官移植

a其中 1 例受试者同期患有 CMV 详尽征和疾病，但仅计入 CMV 疾病

主要疗效绝顶

主要疗效绝顶为第 8 周收场时通过 COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® CMV 检测评估说明的 CMV DNA 水平 < LLOQ（即 < 137 IU/mL）。枢纽次要绝顶为第 8 周收场 CMV DNA 水平 < LLOQ 和 CMV 感染症状拆除，并保管该诊疗作用直至商讨第 16 周。

关于主要绝顶，本品在统计学上优于 IAT（隔离为 56%和 24%），如表 10 所示。

表 10：商讨 303 中第 8 周时的主要疗效绝顶分析（飞快集）

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CI=置信区间；CMV=巨细胞病毒；IAT=商讨者分拨的抗 CMV 诊疗；N=患者例数。

a 在第 8 周收场时说明的 CMV DNA 水平 < LLOQ（拆开至少 5 天的贯穿 2 份样本的 DNA水平 < LLOQ[即 < 137 IU/mL]）。

b 纠正移植类型和基线血浆 CMV DNA 浓度后，使用 Cochran-Mantel-Haenszel 加权平均法计较比例的纠正各异（马立巴韦-IAT）、相应的 95%CI 和 p 值。计较中仅包括同期具有两个分层因素的受试者。

未达到主要绝顶的原因回首见表 11。

表 11：主要疗效绝顶的失败分析

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CMV=巨细胞病毒，IAT=商讨者分拨的抗 CMV 诊疗，MBV=maribavir。根据飞快化联结的受试者东谈主数计较百分比。

a 在第 8 周收场时说明的 CMV DNA 水平 < LLOQ（拆开至少 5 天的贯穿 2 份样本的 DNA水平 < LLOQ[即< 137 IU/mL]）。

b CMV DNA 打破=达到经说明的 CMV DNA 水平 < LLOQ，随后可检出。

c其他原因=其他原因，不包括不良事件、去世和空泛疗效、撤除知情情愿和不纳降。

d 包括完成商讨分拨诊疗且为无大意者的受试者。

本品在不同移植类型、年纪组以及基线时存在 CMV 详尽征/疾病等情况下的诊疗后果是一致的。然则，关于 CMV DNA 基线水平高（≥50,000 IU/mL）和无基因型耐药性的受试者，本品的疗效不显赫（见表 12）。

表 12：商讨 303 中按亚组列出的大意者

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次要绝顶

表 13 炫耀了次要绝顶的拆除，即第 8 周达到 CMV DNA 水平 < LLOQ 和症状拆除 a 并保管至第 16 周。

表 13：第8周时达到CMV DNA水平< LLOQ和CMV感染症状拆除，并保管至第16周 a

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aCMV 感染症状拆除界说为基线时有症状患者的组织侵袭性疾病或 CMV 详尽征缓解或改善，或基线时无症状患者无新症状

b 纠正移植类型和基线血浆 CMV DNA 浓度后，使用 Cochran-Mantel-Haenszel 加权平均法计较比例的纠正各异（马立巴韦-IAT）、相应的 95%CI 和 p 值。计较中仅包括同期具有两个分层因素的受试者。

随访技术病毒学复发：诊疗期收场后，马立巴韦片组中 65/131 例（50%）和IAT 组中 11/28 例（39%）达到 CMV DNA 水平 < LLOQ 的受试者在随访技术发生病毒学复发。马立巴韦片组中 58/65 例（89%）和 IAT 组中 11/11 例（100%）的大部分复发发生在商讨药物停药后 4 周内；马立巴韦片组中 CMV DNA 水平< LLOQ 后的中位复发时代为 15 天（限度 7，71），IAT 组为 15 天（限度 7，29）（见【细隐衷项】和【药理毒理】）。

新发症状性 CMV 感染：在通盘商讨技术，每个诊疗组发生新发症状性 CMV感染的受试者百分比通常（马立巴韦片 6%[14/235]；IAT 6%[7/113]）。

总去世率：评估通盘商讨技术的全因去世率。每个诊疗组在测验技术去世的受试者百分比通常（马立巴韦片 11%[27/235]；IAT 11%[13/117]）。

【药理毒理】药理作用

作用机制

马立巴韦是一种抗东谈主 CMV 的抗病毒药物，其通过竞争性遏抑东谈主 CMV pUL97 酶的卵白激酶活性从而遏抑卵白质磷酸化，弘扬抗病毒活性。在一项生化测验中，马立巴韦遏抑野生型 pUL97 卵白激酶的 IC50 值为 0.003 μM。马立巴韦过头 5'-单磷酸盐和 5'-三磷酸盐养殖物在 100 μM 下，对东谈主 CMV DNA 团员酶介导的脱氧核苷三磷酸（dNTP）掺入无彰着影响。在 100 μM 浓度下，马立巴韦过头 5'-三磷酸养殖物均不遏抑 CMV DNA 团员酶 δ，但 5'-单磷酸盐养殖物通过遏抑团员酶 δ 而将扫数 4 种自然 dNTP 的掺入遏抑约 55%。

抗病毒活性

在东谈主肺成纤维细胞系（MRC-5）、东谈主胚肾（HEK）细胞和东谈主包皮成纤维（MRHF）细胞中进行的病毒产量减少测验、DNA 杂交测验和空斑减少测验中，马立巴韦可遏抑东谈主 CMV 复制。跟着细胞系和测验绝顶的不同，EC50 值在 0.03~2.2 μM 限度内。还评估了在细胞培养物中马立巴韦对 CMV 临床分离株的抗病毒活性。在DNA 杂交测验和空斑减少测验中，中位 EC50 值隔离为 0.1 μM（n=10，限度0.03~0.13 μM）和 0.28 μM（n=10，限度 0.12~0.56 μM）。在 4 种东谈主 CMV 糖卵白B 基因型（gBl、gB2、gB3 和 gB4 隔离为 n=2、1、4 和 1）中未见 EC50 值存在彰着不同。

调处抗病毒活性

当马立巴韦与其他抗病毒化合物调处检测时，发现与更昔洛韦调处使用时，马立巴韦对其抗病毒活性有拮抗作用。西多福韦、膦甲酸、来特莫韦和雷帕霉素在其 EC50 值下与马立巴韦调处使用时，未见拮抗作用。马立巴韦所遏抑的 pUL97激酶活性是激活缬更昔洛韦/更昔洛韦所必需的。

病毒耐药性

在细胞培养测验中：

在细胞培养测验中采纳马立巴韦耐药病毒株，并对其进行基因型和表型表征，已浮滑氨基酸置换导致对马立巴韦的敏锐性缩小。pUL97 中已浮滑的置换包括 L337M、V353A、L397R、T409M 和 H411L/N/Y。这些置换导致敏锐性缩小3.5 倍~＞200 倍。在 pUL27 中还浮滑出其他氨基酸置换：R233S、W362R、W153R、L193F、A269T、V353E、L426F、E22stop、W362stop、218delC 和 301-311del，这些置换导致敏锐性缩小 1.7~4.8 倍。

在临床测验中：

在评价马立巴韦诊疗 120 例对缬更昔洛韦/更昔洛韦表型耐药的造血干细胞移植（HSCT）或实体器官移植（SOT）受者的Ⅱ期测验 202 中，对 34 对病毒学失败样本进行了 pUL97（氨基酸 270 至 482）和 pUL27（氨基酸 108 至 424）采纳区域的 DNA 序列分析。有 25 例诊疗中出现马立巴韦耐药的患者与以下置换考虑，隔离为 pUL97 F342Y（敏锐性缩小 4.5 倍）、T409M（缩小 78 倍）、H411L/Y（缩小 69 和 12 倍）和/或 C480F（缩小 224 倍）。

在评价马立巴韦诊疗对缬更昔洛韦/更昔洛韦表型耐药的患者的Ⅲ期测验303 中，对接受马立巴韦诊疗的患者的 134 对序列进行了 pUL97 和 pUL27 通盘编码区的 DNA 序列分析。在 58 例受试者（47 例受试者为诊疗失败，11 例受试者为复发）中检测到诊疗技术出现的 pUL97 置换 F342Y（4.5 倍）、T409M（78倍）、H411L/N/Y（隔离为 69 倍、9 倍和 12 倍）和/或 C480F（224 倍）。1 例在基线时 pUL27 L193F 置换的受试者（对马立巴韦的敏锐性缩小 2.6 倍）未达到主要绝顶。

交叉耐药

在细胞培养测验和临床测验中不雅察到马立巴韦和更昔洛韦/缬更昔洛韦之间存在交叉耐药。

缬更昔洛韦/更昔洛韦（vGCV/GCV）耐药联系pUL97置换F342S/Y、K355del、V356G、D456N、V466G、C480R、P521L 和 Y617del 使对马立巴韦的敏锐性缩小＞4.5 倍。尚未评价其他更昔洛韦/缬更昔洛韦耐药通路对马立巴韦的交叉耐药。pUL54 DNA 团员酶置换导致对更昔洛韦/缬更昔洛韦、西多福韦或膦甲酸耐药，但仍对马立巴韦敏锐。

pUL97 F342Y 和 C480F 置换是马立巴韦诊疗技术出现的耐药联系置换，导致对更昔洛韦/缬更昔洛韦的敏锐性缩小＞1.5 倍，缩小倍数与更昔洛韦/缬更昔洛韦表型耐药联系。尚未笃定这些置换所致更昔洛韦/缬更昔洛韦交叉耐药的临床意思。马立巴韦耐药病毒株对西多福韦和膦甲酸仍然敏锐。此外，尚无评价马立巴韦耐药联系 pUL27 置换对更昔洛韦/缬更昔洛韦、西多福韦或膦甲酸交叉耐药的报告。鉴于这些药物空泛 pUL27 耐药联系置换，预期 pUL27 马立巴韦置换不会产生交叉耐药。

推特反差

毒理商讨

遗传毒性

马立巴韦 Ames 测验和大鼠体内骨髓微核试拆除为阴性。在小鼠淋巴瘤测验中，马立巴韦在无代谢活化条款下拆除为阳性，在有代谢活化条款下拆除为不解确。

生殖毒性

在一项生养力和胚胎-胎仔发育调处测验中，雄性和雌性大鼠经口赐与马立巴韦 100、200、400 mg/kg/天。雌性动物自交配前 15 天、通盘交配技术至妊娠第 17 天贯穿给药，雄性动物自交配前 29 天至通盘交配技术给药。尽管可见雄性大鼠精子直线通达速率着落[在马立巴韦透露量低于东谈主保举剂量（RHD）下东谈主体透露量时]，但未见对雄性或雌性动物生养力的影响。在≥100mg/kg/天剂量下（透露量约为 RHD 下东谈主体透露量的一半），可见活胎数减少，早期领受胎和着床后丢失增多。在≥200 mg/kg/天剂量下妊娠动物可见体重增量间歇性减少。剂量达 400 mg/kg/天（透露量与 RHD 下东谈主体透露量通常），未见对胚胎-胎仔滋长和发育的影响。

兔在妊娠第 8~20 天经口赐与马立巴韦达 100 mg/kg/天（透露量约为 RHD 下东谈主体透露量的一半），未见对胚胎-胎仔滋长和发育的彰着毒性。

在围产期毒性测验中，妊娠大鼠自妊娠第 7 天至产后第 21 天经口赐与马立巴韦 50、150、400 mg/kg/天，可见子代发育延长，包括≥150 mg/kg/天剂量下耳廓伸开延长，以及在 400 mg/kg/天剂量下与子代体重增长减少联系的睁眼和包皮分离延长；在≥150 mg/kg/天剂量下，不雅察到隔离由母体毒性和母体照顾不良导致的胎仔存活率着落和窝丢失；在 50 mg/kg/天剂量（透露量规画低于 RHD 下东谈主体透露量）下未见影响。各剂量下未见 F2 代的幼仔数目、雄性比例、活仔数目及降生后第 4 天存活率的影响。

致癌性

在小鼠和大鼠中进行了 2 年致癌性测验，经口给药剂量隔离达 150 和 100 mg/kg/天。在大鼠中，马立巴韦在所试各剂量（透露量低于 RHD 下东谈主体透露量）下均未见致癌性。在小鼠中，仅在 150 mg/kg/天剂量组（透露量低于 RHD 下东谈主体透露量）雄性小鼠中不雅察到多个组织的血管瘤、血管赘瘤和血管瘤/血管赘瘤并发的发生率增多，在雄性小鼠≤75 mg/kg/天剂量组和雌性小鼠各剂量组中均未见致癌性。

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